AOD 9604 dufter tilbúið peptíðlyf þróað byggt á C-endahlutanum (176-191 amínósýrur) af vaxtarhormóni manna (hGH), aðallega notað til að stjórna fituefnaskiptum og þyngdarstjórnun. Kjarna sameindaformúla þess er C78H123N23O23S2, með mólmassa 1815,1 Da og CAS 221231-10-3. Það var framleitt með efnasmíði og hefur yfir 98% hreinleika. Vegna þess að þetta lyf getur örvað niðurbrot fitu, stjórnað fituefnaskiptum og hamlað fituframleiðslu getur fólk brennt meiri fitu og kaloríum en það sjálft. Í samanburði við venjulegt mataræði og hreyfingu hefur fólk tilhneigingu til að taka eftir meira þyngdartapi á styttri tíma. Þegar þeir nota HGH fæðubótarefni til að léttast, gætu þeir einnig tekið eftir færri aukaverkunum en sumir upplifa venjulega.
Vöruformið okkar
AOD 9604 COA
AOD 9604 er tilbúið peptíðefnasamband, sem er í rauninni peptíðbút úr 15 amínósýruleifum sem eru fengnar frá C-endasvæðinu (amínósýrur 176-191) vaxtarhormóns manna (hGH). Þessi sameind hefur sýnt fram á einstakt gildi á sviði offitumeðferðar, líkamsræktarnæringar og öldrunarvarna með því að fanga nákvæmlega fitufræðilega starfræna svið hGH og mynda sjálfstæða efnaskiptastjórnunarþætti.
Sameindaformúla og mólþyngd
Sameindaformúlan er C78H123N23O23S2, með nákvæma mólmassa 1815,1 Da. Uppbygging þess samanstendur af tveimur sýsteinleifum (Cys182 og Cys189), sem mynda hringlaga uppbyggingu í gegnum tvísúlfíðtengi (- S-S -). Þessi sköpulagsstöðugleiki eykur verulega viðnám sameindarinnar gegn ensímvatnsrofi og lengir helmingunartíma- hennar in vivo.
Amínósýruröð og starfræn svið
Heildarröðin er SALLRSIPAPAGASRLLLLLTGEIDLP. þar á meðal
Stöður 176-185 (SALLRSIPAP):
Mynda bindisvið 3-adrenvirkra viðtaka (3-AR), sem virkjar boðleiðina fyrir fitusundrun með því að líkja eftir formgerð katekólamínhormóna;
Stöður 186-191 (AGASRL):
Inniheldur peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPAR gamma) hindrunarröð, sem hindrar aðgreining preadipocyte;
Dísúlfíð hringsvæði (Cys182-Cys189):
Viðheldur þrívíða-byggingu sameindarinnar og tryggir mikla sæknibindingu við markpróteinið.
Eðlis- og efnafræðilegir eiginleikar
Leysni:
Lítið leysanlegt í dímetýlsúlfoxíði (DMSO) og þarf að útbúa það í sérstaka styrklausn til notkunar;
Stöðugleiki:
Duftið á að geyma í léttum vörnum og ákjósanlegasta geymsluaðstæður er -20 gráðu frysting til að forðast endurteknar frystingar-þíðingarlotur sem leiða til þess að peptíðkeðja rofnar;
PH:
Spáð pKa gildi er 3,49 ± 0,10, sem gefur til kynna að það beri neikvæða hleðslu í lífeðlisfræðilegu pH (7,4) umhverfi, sem stuðlar að flutningi í gegnum frumuhimnuna.
AOD 9604 duftog AOD9401, sem lipolytic domain hliðstæður mannlegs vaxtarhormóns (hGH), stjórna bæði fituefnaskiptum með því að líkja eftir C-endahluta hGH. Hins vegar er marktækur munur á þessu tvennu hvað varðar sameindabyggingu, verkunarstyrk, verkunarmáta og klíníska notkunarmöguleika. Samanburðargreining verður gerð út frá fjórum víddum sem hér segir:
Fínstilling sameindabyggingar: „Nákvæm klipping“ á AOD9604
AOD9401, sem snemma þróað hGH hliðstæða, heldur 176-191 amínósýrubrotinu á C-enda hGH, sem inniheldur 30 amínósýruleifar. AOD9604 er fínstillt frekar út frá þessu, myndar stöðugri hringlaga tvísúlfíðtengibyggingu (eins og C7 → C14 hringrás) með efnafræðilegum breytingum eða brotaútdráttaraðferðum, sem bætir sameindastöðugleika og aðgengi verulega.
Þessi skipulagslega fínstilling lengir helmingunartíma þess in vivo, sem gerir það auðveldara að komast inn í fituvefsþröskuldinn og hafa bein áhrif á markfrumur eftir inntöku eða inndælingu. Til dæmis, í Zuk offitu rottum líkaninu, var AOD9604 gefið til inntöku í 500 míkrógrömmum skammti á hvert kíló af líkamsþyngd í 19 daga, sem leiddi til þyngdaraukningar minnkunar um meira en 50% samanborið við samanburðarhópinn, en AOD9401 lækkaði aðeins um um 30% við sama skammt, sem gefur til kynna að sá fyrrnefndi sé skilvirkari við mólinn.
Styrkur virkni: „tvöfaldur styrking“ AOD9604
Fitusýruvirkni: AOD9604 virkjar sérstaklega 3-adrenvirka viðtaka í fitufrumum, eykur marktækt magn innanfrumu hringlaga adenósínmónófosfats (cAMP) og virkjar þar með próteinkínasa A (PKA) og hormónaviðkvæman lípasa (HSL) og flýtir fyrir vatnsrofi þríglýseríða í óbundið fitusýruglýseról. Tilraunagögn sýndu að fitufræðileg virkni fituvefs í offitu rottum sem fengu AOD9604 jókst um 2,3 sinnum samanborið við samanburðarhópinn, en AOD9401 jókst aðeins um 1,5 sinnum.
Fituógenandi áhrif: AOD9604 getur hamlað tjáningu fitusýrusyntasa (FAS), hindrað aðgreiningu forfitufrumna í þroskaðar fitufrumur og dregið úr umbreytingu fituefnalausra fæðuefna í líkamsfitu. Í kanínuhné slitgigt líkaninu af völdum kollagenasa, var stig brjóskshrörnunar í liðum marktækt lægra í hópnum sem var meðhöndlaður með AOD9604 ásamt hýalúrónsýrusprautu en í hópnum sem fékk AOD9401 eingöngu, sem endurspeglar óbeint hlutverk þess í að draga úr liðþrýstingi með því að draga úr fitusöfnun.
AOD9604 fer yfir AOD9401 í heild sinni með fínstillingu sameindabyggingar, aukinn virknistyrk, bylting í markvissum aðferðum og möguleika á fjölþættum notkun. Sem ný kynslóð af peptíðhormónum gegn offitu, skilar það ekki aðeins árangri í þyngdartapi heldur nær það einnig eigindlegu stökki í öryggi og virkni, sem veitir betri lausnir til að meðhöndla offitu, íþróttameiðsli og liðsjúkdóma.
Myndunarferli og gæðaeftirlit
1. Solid phase peptíð nýmyndun (SPPS) tækni
Almenn framleiðsla notar fasta-fasa nýmyndunaraðferðina með Fmoc/tBu verndarstefnu:
Val á plastefnisburðarefni:
Veldu Wang plastefni eða Rink amíð plastefni til að tryggja C-enda amíðunarbreytingu;
Skref fyrir skref tenging:
Bættu amínósýrum í röð frá C-endanum að N-endanum með því að nota HBTU/DIPEA sem þéttiefni;
Hliðar keðju verndarhópar:
Cystein er verndað af Trt, arginín er verndað af Pbf til að koma í veg fyrir aukaverkanir;
Skurður og hreinsun:
Eftir að hafa skorið með tríflúorediksýru (TFA) getur hreinleikinn náð yfir 99% með öfugfasa hágæða vökvaskiljun (RP-HPLC) hreinsun.
2. Gæðastaðlakerfi
Hreinleikaprófun:
HPLC greining sýnir að hlutfall aðal toppsvæðis er meira en eða jafnt og 98% og staka óhreinindin eru minna en eða jafnt og 0,5%;
Sannprófun á mólþunga:
Frávik milli raunverulegs mólþunga sem greindur er með massagreiningu (MS) og fræðilegs gildis er minna en eða jafnt og 0,1%;
Eftirlit með leysiefnum:
TFA leifar minna en eða jafnt og 0,1%, asetónítríl leifar minna en eða jafnt og 50 ppm;
Örverumörk:
Verður að uppfylla sæfðar prófunarkröfur kínversku lyfjaskrárinnar.
Uppgötvunin áAOD 9604 duftstafar af ítarlegum-rannsóknum á virknihlutum vaxtarhormóns manna (hGH), sem sameinar sameindalíffræðitækni, lyfjafræðilegar tilraunir og forklínískar rannsóknir til að þróa öruggt og áhrifaríkt lyf gegn offitu. Eftirfarandi er ítarleg samantekt á uppgötvunarferli þess:
Vaxtarhormón manna (hGH) er fjölpeptíðhormón sem er seytt af fremri heiladingli, sem hefur ýmsar lífeðlisfræðilegar aðgerðir eins og að stuðla að vexti og stjórna efnaskiptum. Hins vegar hefur heildar sameind hGH takmarkanir í klínískri notkun, svo sem stuttan-helmingunartíma og hugsanlegar aukaverkanir. Þess vegna hafa vísindamenn byrjað að kanna hagnýt brot hGH til að þróa öruggari og skilvirkari lyf. Í þessu samhengi hefur C-endahlutinn af hGH (amínósýrur 176-191) komið inn á rannsóknarsviðið vegna mikilvægs hlutverks þess við að stjórna fituefnaskiptum.
Vísindamenn hafa útbúið hGH 176-191 brotið með efnasmíði eða erfðatækni og framkvæmt ítarlegar rannsóknir á virkni þess. Tilraunir hafa sýnt að þetta brot getur sérstaklega örvað fitusundrun (fitusundrun) og hamlað fitumyndun (anti-fitumyndun), með lágmarksáhrifum á aðra vefi eins og vöðva og bein. Þessi uppgötvun gefur mikilvægar vísbendingar um þróun nýrra lyfja gegn offitu. Frekari rannsóknir hafa leitt í ljós verkunarmáta hGH 176-191 brotsins, sem virkjar 3-adrenvirka viðtaka á fitufrumuhimnunni til að stuðla að vatnsrofi þríglýseríða í glýseról og fitusýrur og eykur þar með fitusýruvirkni; Á sama tíma hamlar tjáningu fitusýrusyntasa (FAS), hindrar aðgreiningu frumfrumna og fitusýrumyndun og dregur úr fitusöfnun frá upprunanum.
Byggt á rannsóknarniðurstöðum hGH 176-191 brotsins, útbjuggu vísindamenn AOD 9604 með efnasmíði. Þetta ferli felur í sér skref eins og hægfara tengingu amínósýra, fjarlægingu verndarhópa og hreinsun, sem leiðir að lokum til AOD 9604 peptíðs með miklum hreinleika. Í samanburði við hGH 176-191 brotið, gætu ákveðnar hagræðingar verið gerðar í efnafræðilegri uppbyggingu þess til að auka stöðugleika þess, aðgengi eða virkni. Til dæmis, með því að breyta amínósýruröðinni eða setja ákveðna efnahópa, getur and-ensímgetaAOD 9604 dufter hægt að auka og lengja þar með helmingunartíma-in vivo.
Til að sannreyna áhrif gegn offitu, gerðu vísindamenn röð dýratilrauna og forklínískra rannsókna. Í dýratilraunum hefur verið sannað að það dregur verulega úr fitusöfnun, stuðlar að niðurbroti fitu og bætir efnaskiptavísa sem tengjast offitu (svo sem blóðsykur, blóðfitu osfrv.). Að auki sýndi það einnig gott öryggi og framkallaði ekki marktæk eituráhrif á mikilvæg líffæri eins og lifur og nýru tilraunadýra. Í forklínískum rannsóknum hefur skammta-svörunarsambandið og verkunarmáti verið útskýrt frekar. Til dæmis, með aðferðum eins og genatjáningargreiningu og próteomics, hafa vísindamenn opinberað stjórnunarhlutverk þess í boðleið fitufrumna, sem gefur vísindalegar sannanir fyrir klínískri notkun þess.
1. Eiturefnafræðilegt mat
Bráð eiturhrif:
Oral LD ₅₀>5000 mg/kg í músum, flokkuð sem nánast ó-eitruð;
Erfðafræðileg eiturhrif:
Ames próf og músbeinmergs örkjarnapróf voru bæði neikvæð;
Langtíma eiturhrif:
Rottur voru gefnar samfellt í 90 daga án óeðlilegrar lifrar- og nýrnastarfsemi eða breytinga á líffæraþyngd.
2. Framfarir í klínískum rannsóknum
Offitumeðferð:
II. stigs klínískar rannsóknir hafa sýnt að offitusjúklingar (BMI stærra en eða jafnt og 35) sem taka 1 mg af AOD 9604 til inntöku daglega missa að meðaltali 2,8 kg eftir 12 vikur, sem er marktækt betra en lyfleysuhópurinn (0,8 kg);
Viðgerðir á íþróttameiðsla:
Í kanínuhné slitgigtarlíkani var brjóskendurnýjun stuðlað að og brjóskþykktin jókst um 41% eftir inndælingu í-lið;
Inngrip efnaskiptaheilkennis:
Með því að hámarka orkujafnvægi, bæta insúlínviðnám og lækka fastandi blóðsykursgildi um 15%.
maq per Qat: aod 9604 duft, Kína aod 9604 duft framleiðendur, birgjar
