Skilningur á því hvernig efnaskiptaferlar virka á frumustigi er að verða mikilvægara í rannsóknum nútímans. Eitt slíkt nýtt efni í efnaskiptarannsóknum er5 amínó 1mq peptíð, sem hefur vakið áhuga vegna ákaflega sértækrar hömlunar og óvenjulegrar verkunaraðferðar. Þessi litla sameind beinist að nikótínamíð N-metýltransferasa (NNMT), ensím sem gegnir lykilhlutverki í frumuorkujafnvægi og efnaskiptavirkni. Þetta peptíð hamlar NNMT, sem hefur niðurstreymisáhrif á NAD+ og SIRT1, sem báðir eru stórir þátttakendur í frumuheilbrigði og efnaskiptum.

5-Amino-1MQ peptíð innspýting

1. Almenn forskrift (á lager)
(1) API (Hreint duft)
(2) Spjaldtölvur
(3) Inndæling
(4) Hylki
(5) Vökvi
2.Sérsnið:
Við munum semja fyrir sig, OEM / ODM, ekkert vörumerki, eingöngu til rannsóknar á vísindum.
Innri kóði:KP-3-5/002
NNMTi CAS 42464-96-0
Sameindaformúla: C10H11N2.I
HS númer: N/A
Mólþyngd: 286,11
EINECS númer: 464-196-0
Aðalmarkaður: Bandaríkin, Ástralía, Brasilía, Japan, Þýskaland, Indónesía, Bretland, Nýja Sjáland, Kanada o.fl.
Greining: HPLC, LC-MS, HNMR
Tæknistuðningur: R&D Dept.-4

Um allan heim eru vísindamenn og stofnanir að kanna hvernig þessi sameind getur stjórnað fituefnaskiptum, orkueyðslu og öldrun frumna. Efnið er sérstaklega viðeigandi fyrir rannsóknir á efnaskiptum þar sem það mótar þessar leiðir án þess að hafa áhrif á hungur. Þetta getur leitt til betri skilnings á sambandi milli NNMT hömlunar, NAD+ varðveislu og SIRT1 virkjunar, sem býður upp á mikilvæga innsýn í umbrot frumna og opnar nýjar leiðir fyrir meðferðarrannsóknir.

Að skilja NNMT virkni í frumuefnaskiptum

Nikótínamíð N-metýltransferasi er ensím sem breytir nikótínamíði, tegund B3 vítamíns, í nýtt form. Þetta ferli breytir nikótínamíði í N-metýl-níkótínamíð. Þetta leiðir til minna nikótínamíðs sem er tiltækt fyrir NAD+ nýmyndun og meira ókeypis S-adenósýlmeþíóníns (SAM). Lægri NAD+ stig eru tengd auknum NNMT stigum. Þetta hefur áhrif á orkunotkun í efnaskiptavef eins og lifur og fituvef. Virkni NNMT eykst við aðgreining fitufrumna og við ofþyngd, sem veldur versnun á efnaskiptatruflunum. Of mikil vinna á ensíminu eyðir frumu-NAD+. NAD+ tekur þátt í fjölmörgum líffræðilegum ferlum. Það sem verra er, þetta tap veldur því að hvatberarnir virka verr, lækkar orkunýtingu og leiðir til fitusöfnunar. NNMT er framleitt á mismunandi hátt í mismunandi frumum. Fita, lifur og beinagrindarvöðvar hafa mest magn. Þetta eru staðir sem þarf til að varðveita orkujafnvægi líkamans.

Mechanism of Selective NNMT inhibition

Það sem 5 amínó 1mq peptíðið gerir er að koma í veg fyrir að NNMT virki með því að keppa við það. Vegna þess að það er byggt upp úr kínólín sameindum getur það bundist mjög nákvæmlega á virka stað ensímsins. Vísindamenn notuðu 3T3-L1 preadipocytes til að komast að því að þessi hemill lækkar NNMT virkni um meira en 70% við styrk upp á um 30 μM. Engin metýlering getur orðið fyrir nikótínamíð vegna þessa.

Nikótínamíð er þá ekki notað af NNMT ferlinum vegna þessarar sértæku blokkunar. Þess í stað er hægt að breyta því í NAD+ í gegnum björgunarleiðina. Það er auðvelt fyrir frumur að taka efnið til sín vegna þess að það hefur lágan mólmassa sem gerir það að verkum að það fer í gegnum frumuhimnur. Vegna þess að það hindrar aðeins NNMT hefur það færri aukaverkanir en breiðvirkt-ensímhemlar. Þetta gerir það að gagnlegu tæki til að brjóta niður sameindaferla.

Áhrif á aðgreining og þroska fitufrumna

NNMT gildi hækka venjulega þegar preadipocytes breytast í fullorðna fitufrumur.

Þessi hækkun hjálpar fituframleiðslu-með því að lækka NAD+ og stöðva SIRT1 virkni. The5 amínó 1mq peptíðhindrar NNMT á lykilpunkti í aðgreiningarferlinu og stöðvar það í nokkrum áföngum.

Prófanir hafa sýnt að meðferð meðan á fitumyndun stendur lækkar magn PPAR og C/EBP , sem eru báðir mikilvægir umritunarþættir. Vöxtur fitufrumna er stjórnað af þessum þáttum. Þríglýseríð og fitudropar safnast ekki eins mikið upp í frumum sem aðgreina sig vegna efnasambandsins. Stærri skammtar hafa sterkari áhrif á að stöðva fitumyndun, en þessi áhrif eru skammtaháð-. Vöxtur fituvefsmassa er stöðvaður með aðgerðinni, sem heldur einnig preadipocyte svipgerðinni. Vöxtur fituvefsmassa er merki um fitu.

NAD+ sem miðlægur efnaskiptaþáttur

Nikótínamíð adeníndínúkleótíð gegnir mikilvægu hlutverki sem kóensím í umbrotum frumna, sérstaklega í redoxviðbrögðum. Glýkólýsa, sítrónusýruhringurinn og oxandi fosfórun snýst allt um að færa rafmagn í kring. Þú þarft rafmagn til að framleiða ATP. NAD+ er síðan notað til að búa til orku en einnig hvarfefni fyrir ensím þar á meðal CD38, sirtuins og PARPs. Þessi ensím stjórna mörgum líffræðilegum ferlum, allt frá viðgerð á DNA til að stjórna genum.

Þeir missa frumu NAD+ þegar þeir eldast og fá efnaskiptasjúkdóma. Þetta fall skaðar starfsemi hvatbera, lækkar orkumagn frumna og gerir líkamann ófær um að takast á við streitu.

Nú er hægt að meðhöndla efnaskiptasjúkdóma með því að ganga úr skugga um að líkaminn hafi rétt magn af NAD+. Þessi leið, sem breytir nikótínamíði aftur í NAD+, er aðalleiðin sem NAD+ er framleidd í frumum manna. Það keppir beint við þessa leið með því að metýlera nikótínamíð og taka það úr NAD+ lauginni.

Hvernig NNMT hömlun hækkar frumu NAD+

Án hemilsins safnast nikótínamíð upp í stað þess að breytast í N-metýl-níkótínamíð. Þetta umfram nikótínamíð getur verið hvarfefni fyrir nikótínamíð fosfóríbósýltransferasa (NAMPT), ensím sem hægir á NAD+ bataferlinu. NAMPT hvatar hvarf nikótínamíðs við nikótínamíð einkirning (NMN), en NMN adenýlýltransferasi hvatar hvarf NMN við NAD+.

Vísindamenn sem notuðu peptíðhemilinn komust að því að eftir meðferð höfðu frumurnar mun meira NAD+ Þegar efninu var bætt við fitufrumur og lifrarfrumur jókst magn NAD+ um 30 til 50 prósent innan nokkurra klukkustunda. Svo lengi sem frumurnar eru tengdar eru þær háar. Þessi NAD+ endurnýjun endurnýjar getu hvatberanna til að anda, eykur oxunarefnaskipti og veitir frumum meiri orku. Þetta þýðir að einbeiting á metýltransferasa getur haft veruleg áhrif á líforku frumunnar.

SIRT1 virkjun í gegnum NAD+ framboð

Sirtuin 1 (SIRT1) er NAD+-háður deasetýlasi sem tilheyrir fjölskyldu ensíma sem stjórnar efnaskiptum sveigjanleika, streituviðbrögðum og öldrun. Virkni SIRT1 er nátengd magni NAD+ í líkamanum. Virkni SIRT1 minnkar þegar NAD+ gildi lækka.

Það klýfur mikinn fjölda tengla í hvarfefnispróteinum eins og PGC-1, FOXO umritunarþáttum og p53. Þetta breytir því hvernig þeir starfa, sem aftur hefur áhrif á efnaskipti, myndun hvatbera og hversu vel frumur geta haldið lífi.

Það hamlar fitumyndun, bætir insúlínvirkni og eykur fitubrennslu í efnaskiptafrumum. Ef PPAR er afasetýlerað og slökkt á því er aðgreining á frumfrumum læst sem hindrar því myndun fitufrumna. SIRT1 stuðlar einnig að lífmyndun hvatbera með því að afsetýlera PGC-1 og eykur þar með getu frumanna til að nýta súrefni. 5 amínó 1mq peptíðið virkjar SIRT1 sem síðan kemur þessum gagnlegu efnaskiptaferlum af stað. Það gerir þetta með því að auka NAD+ stigin.

Þeir hafa sýnt að SIRT1 virkni er mikilvægur þáttur í efnaskiptabreytingum sem eiga sér stað eftir NNMT hömlun.

SIRT1 hömlun með erfðafræðilegum eða lyfjafræðilegum hætti hindrar marga af efnaskiptum og fitubrennslu ávinningi peptíðsins. SIRT1 er mikilvægur þáttur í því hvernig NNMT hömlun virkar eftir beitingu þess í þessari atburðarás.

NNMT sem markmið um efnaskiptasjúkdóma

Fjöldi efnaskiptasjúkdóma er tengdur við meira magn af NNMT. Sýni af fituvef úr mönnum úr of þungu fólki hafa miklu meira NNMT mRNA og prótein en sýni frá heilbrigðu fólki. Minni magn af NAD+, vandamál með starfsemi hvatbera og langvarandi-bólga í fituvef eru allt tengd þessari hækkun. NNMT tjáning í lifur hækkar á þann hátt sem tengist því hversu slæmur sjúkdómurinn er hjá fólki sem drekkur ekki áfengi. Hækkun ensímsins hjálpar fituuppbyggingu í lifur með því að stöðva niðurbrot fitusýra og efla fitumyndun. Þegar insúlínviðnám er til staðar truflar aukning á NNMT leiðum sem insúlín notar til að senda merki. Þetta gerir efnaskiptabilun verri.

Þetta þýðir að NNMT gæti verið góð leið til að hjálpa fólki sem á í vandræðum með efnaskipti sín. Með því að hindra þetta ensím ertu að fara eftir eftirlitsstofninum á efnaskiptajafnvægi fyrr í stað einkenna þinna síðar.

Það tók mikla vinnu að finna sérstaka NNMT hemla eins og peptíð sameindina því þá var hægt að nota sem lyf. Þetta sýnir að efnaskipti geta breyst mikið þegar þú breytir aðeins einu ensími.

Löggilding í gegnum tilraunalíkön

Nokkrar dýrarannsóknir hafa sýnt að blokkun NNMT hefur efnaskiptaávinning. Að gefa músum sem hafa verið settar á fæði 20 mg/kg af5 amínó 1mq peptíðá hverjum degi í 11 til 28 daga fær alltaf sömu niðurstöður. Dýr sem voru meðhöndluð þyngjast mun minna en dýr sem ekki voru meðhöndluð. Hvítur fituvefsmassi þeirra lækkar um allt að 35%.

Þessar breytingar gerast þó að fólk borði hvorki meira né minna. Þetta sýnir að áhrifin eru vegna breytinga á efnaskiptum og ekki minna hungurs. Transfitusýrur hafa um 30% minna kólesteról og þríglýseríð hafa miklu minna í lifur.

Rannsókn á vefjaskurði sýnir að fituvef og lifur hafa bæði smærri fitufrumur og minni fitudropauppsöfnun.

Það hefur komið í ljós að í þessum líkönum er slökkt á genum sem framleiða fitu (FAS og ACC) og meira kveikt á genum sem brjóta niður fitu (ATGL og HSL). Það hefur verið mælt að dýr sem hafa verið meðhöndluð nota meira súrefni og búa til meira koltvísýring. Þetta þýðir að efnaskipti þeirra eru hraðari. Þessar niðurstöður sýna að stöðvun NNMT breytir orkujafnvæginu á þann hátt sem gerir fitubrennslu mikilvægari en að geyma hana.

Afleiðingar fyrir fituvefsbólgu

Hjá einstaklingum í ofþyngd er óvirkur fituvef í ástandi með langvarandi lág-gráðu bólgu.

Bólga á svæðinu er vegna framleiðslu frumuefna eins og TNF- og IL-6 með íferð ónæmisfrumna eða fitufrumna. Þessi cýtókín trufla insúlínboð og viðhalda því efnaskiptatruflunum. En NNMT er meira en einfaldlega niðurbrotsensím í fæðu.

Tengsl virðast vera á milli NNMT tjáningar og einkenna um bólgu í fituvef.

Meðhöndlun á fituvef með NNMT hemli dregur úr framleiðslu gena og frumuefna sem taka þátt í bólgu. Þú dregur úr uppsöfnun átfrumna, sem er einkenni fitubólgu. Þannig hamlar SIRT1 NF-κB merkjasendingu, sem er helsti eftirlitsmaður bólguviðbragða. Lyfið eykur NAD+ og hindrar bólguferli og virkjar SIRT1.

Einnig hefur verið sýnt fram á að hömlun á NNMT leiðir til aukinnar framleiðslu á -bólgueyðandi fitumiðlum eins og palmitínsýru hýdroxýsterínsýru (PAHSA) í fituvef. Þessi lípíð auka insúlínvirkni og draga úr bólgu, sem stuðlar að efnaskiptaávinningi sem sést eftir meðferð.

NAD+ sem tengibrúin

NAD⁺ tengir NNMT hömlun við SIRT1 virkjun. Með því að koma í veg fyrir nikótínamíðbreytingu styður bæling NNMT endurnýjun NAD⁺ í gegnum björgunarferlið, eykur NAD⁺/NADH hlutfallið og SIRT1 virkni. Minni asetýlering SIRT1 marka staðfestir aukna afasetýleringu, þar sem efnaskiptabreytingar koma fram innan nokkurra klukkustunda frá meðferð með hemli.

SIRT1-miðlað efnaskiptaendurforritun

NNMT hömlun eykur NAD⁺ aðgengi, virkjar SIRT1 og ýtir undir PGC-1 -miðlaða lífmyndun hvatbera og öndun. SIRT1 virkjar einnig FOXO prótein og bælir PPAR, styrkir fitusundrun en dregur úr fitumyndun. Þessi efnaskiptaendurforritun breytir fituvef í átt að fituhreyfingu og oxun, sem getur hugsanlega dregið úr fitugeymslu án þess að bæla matarlyst.

Sönnunargögn úr vélrænni rannsóknum

Rannsóknir sem skoða ávinning- og tap-á-virkni sýna bein tengsl á milli SIRT1 og áhrifa peptíðsins.

Þegar SIRT1 gildi eru of há, bregðast frumur hraðar við að hindra NNMT, sem gerir efnaskiptabreytingar virka betur. Það er ekki eins gott fyrir efnaskipti þín þegar slökkt er á SIRT1 eða þegar efni eins og EX-527 eru notuð til að hindra það. Í aðgreiningarprófum stöðvar NNMT vöxt fitufrumna, en aðeins ef SIRT1 virkar. Þegar hemlar eru notaðir breytast frumur sem ekki eru með SIRT1 í þroskaðar fitufrumur. Frumur sem hafa SIRT1 stöðva hins vegar fitumyndun alveg. DNA sönnunin sýnir að SIRT1 er lykilmaður og ekki annað ferli.

Við getum lært meira um hvernig hlutirnir virka með -undirlagssértækum asetýlerunarprófum. Vegna þess að það dregur úr asetýleringu PGC-1, PPAR og FOXO1, sem öll eru þekkt SIRT1 hvarfefni,5 amínó 1mq peptíðekki hægt að loka fyrir SIRT1. Þessar sameindaupplýsingar ljúka við atburðarásina sem byrjar með því að NNMT er lokað og endar með því að kveikt er á SIRT1.

Virkni hvatbera og orkueyðsla

NNMT hömlun endurheimtir NAD⁺ stig í hvatberum, bætir öndunarvirkni -keðju, súrefnisnotkun og orkueyðslu. Peptíðið getur einnig stuðlað að lífmyndun hvatbera í gegnum SIRT1-PGC-1 ferlið, aukið DNA og prótein hvatbera. Heilbrigðari, ríkari hvatberar auka fituoxun, draga úr fitusöfnun og styðja við efnaskipti til lengri tíma litið.

Áhrif á fituefnaskipti

NNMT hömlun getur endurskapað fituefnaskipti með því að draga úr fitumyndun og auka fitusundrun . 5 amínó 1mq dregur úr fitumyndandi ensímum eins og ACC, FAS og SCD á sama tíma og ATGL, HSL og CPT1 eykur, stuðlar að niðurbroti og oxun fitu. SIRT1 tengdar umritunarbreytingar geta stutt þessa samræmdu efnaskiptabreytingu, sem stuðlar að minni fitusöfnun.

Umbrot glúkósa og insúlínnæmi

Þessi leið frá NNMT til SIRT1 með því að viðhalda NAD+ sýnir hvernig5 amínó 1mq peptíðvirkar á grunnstigi hvernig frumur virka. Þessi þrýstijafnari kemur í veg fyrir að ákveðið ensím vinni of mikið, sem notar mikilvæga samþætti í efnaskiptum. Þetta gefur frumum orku sína til baka og fer af stað sem gerir það að verkum að fólk lifir lengur. Þetta efni gæti verið notað til rannsókna eða sem lyf vegna þess að það breytti efnaskiptum til að gera insúlín virka betur, auka virkni hvatbera og færa fituefnaskipti í átt að oxun. Það minnkaði einnig bólgu.

Það er mjög gagnlegt fyrir efnaskiptarannsóknir og gerð ný lyf til að komast að því hvernig þessi efni virka. Aðrar leiðir eru ekki eins öruggar og þessi vegna þess að það breytir umbrotum án þess að breyta matarlyst, og það hefur sýnt sig að það er öruggt í forklínískum prófum. Gera þarf frekari rannsóknir á hlutverkum NNMT í mismunandi líkamsstarfsemi. Í millitíðinni munu sértækir hemlar eins og þetta peptíð vera gagnlegt til að skilja hvernig hlutirnir virka.

Vísindamenn hafa komist að því að stöðvun NNMT getur hjálpað til við að meðhöndla fjölda sjúkdóma í frumum, dýrum og sameindum. Margir hlutar efnaskiptaheilsu verða fyrir áhrifum af leið þessa peptíðs, allt frá vexti fitufrumna til heildarorkujafnvægis líkamans. Efnasambandið er fleiri en ein sameind; það sýnir líka að hægt er að nota efnaskiptaensím til að koma frumum aftur í jafnvægi.

Til að komast í kringum erfiðan heim efnaskiptaefna í efnaskiptum þarftu maka sem veit hvernig á að gera vísindi rétt og hvernig á að nota það sem þeir hafa lært í raunveruleikanum. Lífræn nýmyndun hefur verið framkvæmd af Kpeptide í meira en 12 ár. Fyrirtækið er með 100.000-fermetra-fmetra síður í Bandaríkjunum, ESB, Japan og Kína sem eru GMP-vottaðar. Við tryggjum að hver lota af5 amínó 1mq peptíðuppfyllir stranga hreinleikastaðla (Stærri en eða jafnt og 98%) og kemur með fullum greiningarskjölum, svo sem HPLC og MS staðfestingu, vegna þess að okkur er annt um gæði -rannsókna.

Við erum viðurkenndur birgir 5 amínó 1mq peptíða til 24 af stærstu lyfja- og líftæknifyrirtækjum í heimi. Við vitum hversu mikilvægt það er fyrir rannsóknarverkefni þín að aðfangakeðjan virki, að lotur séu alltaf þær sömu og að þú fylgir öllum reglum. Þrjú stig gæðaeftirlits-verksmiðjuprófunar, innri QA/QC endurskoðunar og sönnunar frá þriðja aðila-gakktu úr skugga um að efnið sem þú færð uppfylli þarfir þínar. Verðin okkar eru skýr, afgreiðslutímar okkar eru réttir og við bjóðum upp á markvissa tækniaðstoð til að tryggja að námið gangi snurðulaust fyrir sig.

Þú getur talað við fagfólk okkar einn-í-einn hvenær sem er, hvort sem þú þarft litlar upphæðir fyrir skólann eða stórar upphæðir sem hægt er að gera hvenær sem þú þarft á þeim að halda. Hafðu samband við okkur strax klsales@kpeptide.comtil að tala um sérstakar þarfir þínar og komast að því hvernig sameinuð nálgun okkar að gæðum, öryggi og þjónustu við viðskiptavini getur hjálpað þér að ná markmiðum þínum um efnaskiptarannsóknir.

1. Komatsu M, Kanda T, Urai H, o.fl. NNMT virkjun getur stuðlað að þróun fitulifursjúkdóms með því að stilla NAD+ umbrot. Vísindaskýrslur. 2018;8(1):8637.

2. Kraus D, Yang Q, Kong D, o.fl. Nikótínamíð N-metýltransferasa niðurfelling verndar gegn offitu af völdum mataræðis-. Náttúra. 2014;508(7495):258-262.

3. Ulanovskaya OA, Zuhl AM, Cravatt BF. NNMT stuðlar að epigenetic endurgerð í krabbameini með því að búa til efnaskiptametýlerunarvask. Náttúruefnalíffræði. 2013;9(5):300-306.

4. Hong S, Moreno-Navarrete JM, Wei X, o.fl. Nikótínamíð N-metýltransferasi stjórnar umbrotum næringarefna í lifur með Sirt1 próteinstöðugleika. Náttúrulækningar. 2015;21(8):887-894.

5. Kannt A, Pfenninger A, Teichert L, o.fl. Tenging nikótínamíðs-N-metýltransferasa mRNA tjáningar í fituvef manna og plasmaþéttni afurðar þess, 1-metýlníkótínamíðs, við insúlínviðnám. Diabetologia. 2015;58(4):799-808.

6. Roberti A, Fernandez AF, Fraga MF. Nikótínamíð N-metýltransferasi: Á krossgötum milli efnaskipta frumna og stjórnun á erfðaefni. Sameindaefnaskipti. 2021;45:101165.