Hvers vegna 5 Amino 1MQ peptíð innspýting er framúrskarandi í fituoxun

Þegar 5 amínó 1mq berst inn í frumur binst það mjög sérstaklega við NNMT og kemur í veg fyrir að ensímið metýlerir nikótínamíð. Þessi stífla heldur NAD+ stigum stöðugu inni í frumum, sérstaklega í hvítum fituvef, þar sem NNMT virkni er mest. Rannsóknarlíkön hafa sýnt að eftir gjöf getur magn NAD+ í fituvef hækkað mikið og stundum náð 2,3 sinnum hærra magni en upphafspunkturinn.

Með því að halda NAD+ í kring auðveldar sirtuins að vinna, sérstaklega SIRT1, sem er fjölskyldumeðlimur deasetýlasa ensíma sem er háður NAD+.Virkja SIRT1 setur af stað keðju efnaskiptabreytinga sem hjálpa líkamanum að brenna fitu.

Ensímið breytir virkni peroxisome proliferator-virkjaðs viðtaka gamma (PPAR-) og genatjáningarmynstri þannig að þau fjarlægist fitumyndun (geymir fitu) og í átt að fitusundrun (brjótur niður fitu) og fitusýruoxun.

Aukning á fituvinnslu hvatbera

Aðalstaðurinn þar sem fitusýrur eru brenndar er í hvatberum og hversu vel frumur geta breytt fitu í orku fer eftir því hversu vel hvatberar virka. Lokun NNMT hækkar magn NAD+, sem hjálpar hvatberum að vera heilbrigðir á nokkra vegu. Sumar rannsóknarrannsóknir sem skoðuðu hvernig hvatberar virkuðu eftir meðferð komust að því að gen sem kóða fyrir mikilvæg fitubrennandi ensím, eins og CPT1A og ACOX1, voru tjáð meira.

Ekki er hægt að brenna langar-fitusýrur eins hratt og þær gætu án CPT1A. Það hjálpar til við að flytja þessar sýrur yfir hvatberahimnu. Fyrsta skrefið í oxun peroxisomal fitusýra er hraðað af ACOX1. Með því að auka virkni þessara ensíma geta frumur unnið úr fitusýrum á skilvirkari hátt, sem gerir þeim kleift að oxa lípíð hraðar og rækilega. Samkvæmt rannsóknum eykst fjöldi eintaka af DNA hvatbera eftir meðferð. Þetta bendir til þess að framleiðsla hvatbera sé bætt, sem styður enn frekar við oxunargetu.

Auk þess að brjóta niður fitu, stöðvar 5 amínó 1mq peptíð innspýtingin einnig fitumyndun með því að draga úr framleiðslu fitumyndandi gena. Eftir meðferð minnkar tjáning gena sem kóða fyrir fitusýrusyntasa (FAS) og stearoyl-CoA desaturasa 1 (SCD1). FAS flýtir fyrir framleiðslu palmitats úr asetýl-CoA og malonýl-CoA. SCD1, aftur á móti, bætir tvítengi við fitusýrur til að búa til einómettaða fitu. Að draga úr virkni þessara ensíma breytir efnaskiptajafnvæginu á skýran hátt og stuðlar að brennslu fram yfir geymslu.

Efnaskiptasveigjanleiki þýðir að frumur geta notað mismunandi fæðugjafa byggt á því hvað er í boði og hversu mikla orku þær þurfa. Frumur með sveigjanlegt efnaskipti geta notað bæði glúkósa og fitusýrur á skilvirkan hátt, svo þær geti lagað sig að breytingum á mataræði sínu. Svo virðist sem að hindra NNMT með 5 amínó 1mq meðferð geri þennan efnaskiptasveigjanleika betri með því að gera frumuvélarnar sem vinna úr fitusýrum betur.

Samkvæmt tilraunum nota frumur sem voru meðhöndlaðar með efnasambandinu meira súrefni þegar þær fá fitusýruhvarfefni.

Þetta þýðir að oxunarefnaskipti þeirra eru betri. Það er breyting á súrefnisskiptahlutfalli sem sýnir hversu mikilli fitu er brennt miðað við kolvetni. Það er verið að brenna meiri fitu. Þessi breyting á efnaskiptum er sérstaklega mikilvæg þegar líkaminn er að fasta eða borða færri hitaeiningar, því hann notar geymda fitu til orku meira.

Samþætting við orkuskynjunarkerfi

Háþróuð skynjunarkerfi fylgjast með orkustigi frumna og AMP-virkjaður próteinkínasi (AMPK) sér um að halda jafnvægi í efnaskiptum. Virkjun AMPK á sér stað þegar orkumagn frumna lækkar. Þetta kemur af stað viðbrögðum sem framleiða meiri orku en nota minna.

Aukningin á NAD+ sem á sér stað þegar NNMT er læst virðist virka með AMPK merkjaleiðum.

Rannsóknir hafa sýnt að lyfjameðferðin eykur AMPK fosfórun, sem er merki um að þessi kínasi sé virkur. AMPK sem er virkjað hjálpar líkamanum að brenna fitu á nokkra vegu. Það fosfórar og hindrar asetýl-CoA karboxýlasa, sem lækkar magn malónýl-CoA og losar CPT1A við bælinguna. Þegar NAD+ boð og AMPK virkni vinna saman skapa þau efnaskiptaástand sem er fullkomið fyrir fituoxun.

Áhrifin af 5 amínó 1mq peptíð inndælingunni fara út fyrir áhrif þess á fitufrumur. Það breytir líka uppbyggingu fitufrumna sjálfra. Þó að það séu mismunandi tegundir af fituvef, geymir hvítur fituvef orku og brúnn fituvef brennir orku með því að búa til hita. Vísindamenn hafa komist að því að blokkun NNMT getur hjálpað hvítum fituvef að verða brúnn. Þetta er þegar hvítar fitufrumur breytast í brúna fitufrumnaeiginleika.

Brúnn veldur því að meira uncoupling protein 1 (UCP1) myndast, sem brýtur upp róteindahallann í hvatberum og myndar hita í stað ATP. Í tæknilegum skilningi notar þetta ferli orku í stað þess að brenna fitu fyrir ATP framleiðslu, en það spilar samt stórt hlutverk í því hvernig lípíð eru notuð almennt. Dýrarannsóknir hafa sýnt að langtímameðferðir geta dregið úr þyngd epididymal fitupúðans um allt að 35%. Þetta er vegna þess að mikið af geymdri fitu er virkjað og brennt.

Vísindamenn hafa skoðað NNMT tjáningu hjá fólki með mismunandi efnaskiptaástand og fundið samræmd mynstur. Til dæmis er ensímið mjög tjáð í fituvef fólks sem er of þungt eða með efnaskiptaheilkenni. Byggt á þessum hlekk virðist sem NNMT gæti átt þátt í efnaskiptavandamálum sem fylgja þessum aðstæðum. Vísindamenn sem skoðuðu NNMT virkni í fituvefssýnum komust að því að virknimagn var öfugt tengt insúlínnæmi og beintengt við líkamsþyngdarstuðul.Þegar einhver er of þungur er NNMT stig þeirra hærra, sem gerir efnaskipti þeirra líklegri til að geyma fitu en brenna henni.

Þegar NNMT virkni er mikil minnka NAD+ laugarnar, sem lækkar SIRT1 virkni og genatjáningu sem brennir fitu. Þetta byrjar lykkju þar sem ófullkomin fituoxun leiðir til meiri fituuppsöfnunar, sem getur síðan ýtt undir meiri NNMT framleiðslu. Áhrifaríkur íhlutunarstaður væri að stöðva þessa lykkju með því að loka á NNMT.

Tilraunalíkön sem sýna fram á aukningu á fituoxun

Nokkrar tegundir tilrauna hafa verið notaðar til að komast að því hvernig 5 amínó 1mq peptíð innspýting hefur áhrif á fitubrennslu. Líkön af völdum offitu af völdum mataræðis gefa okkur leið til að prófa efnaskiptainngrip sem skipta lífeðlisfræðilega máli.

Í þessum líkönum er dýrum fóðrað með-fituríkum máltíðum sem gera þau feit og trufla efnaskipti þeirra. Eftir meðferð eru dýrin meðhöndluð til að sjá hvort meðferðin gæti virkað.

Niðurstöður úr svona gerðum sýna alltaf miklar breytingar á efnaskiptum. Eftir átta vikna meðferð hefur fólk misst um 18% af líkamsþyngd sinni og fastandi blóðsykur og insúlínnæmismerki hafa einnig batnað. Sameindarannsókn á fituvef frá dýrum sem voru meðhöndluð sýna fyrirhugaðar lífefnafræðilegar breytingar: minni NNMT virkni, hærra NAD+ gildi og meiri virkjun gena sem brenna fitu.

Frumulíkön leyfa vísindamönnum að einbeita sér að ákveðnum aðferðum og rannsaka þau í stýrðu umhverfi. Þegar 5 amínó 1mq er bætt við fitufrumufrumulínur eykst magn fitusýra sem brenna. Þetta má sjá með því að nota tækni eins og Seahorse efnaskiptagreiningu, sem mælir hversu mikið súrefni er notað í rauntíma. Þessar rannsóknir sýna að efnasambandið hefur bein áhrif á frumuefnaskipti sem eru ekki fyrir áhrifum af þáttum í öllum líkamanum.

Með því að skoða allar RNA-afrit frumunnar gefur umritunargreining okkur heildarmynd af því hvernig NNMT-minnkun breytir því hvernig frumur vinna. Þessar tegundir af rannsóknum hafa sýnt að heilar efnaskiptaferlar sem tengjast fituoxun eru samræmdar upp. Þetta felur ekki aðeins í sér ensímin sem beinlínis hraða oxunarviðbrögðum, heldur einnig stjórnprótein, líffræðilega þætti hvatbera og varnarkerfi andoxunarefna sem hjálpa efnaskiptum að vinna erfiðara.

Til að sjá hvernig frumeindir fara í gegnum efnaskiptaferli notar efnaskiptaflæðisgreining eldsneyti sem hefur verið merkt með samsætum. Vísindamenn geta gefið frumum fitusýrur sem eru merktar með stöðugum samsætum eins og kolefni-13 og síðan fylgst með hvernig þessum merkingum er bætt við mismunandi efnaskiptaafurðir. Þessi aðferð segir okkur ekki aðeins hvort fituoxun á sér stað, heldur mælir hún einnig hversu hratt mismunandi leiðir brjóta niður lípíðhvarfefni. Með þessari aðferð hafa rannsóknir sýnt að blokkun á NNMT flýtir fyrir flæði fitusýra í gegnum oxunarleiðir.

Merkt kolefni úr fitusýrum kemur hraðar fram í koltvísýringi, lokaafurð algjörrar oxunar, í frumum sem hafa verið meðhöndlaðar en í frumum sem ekki hafa verið meðhöndlaðar. Þetta er bein sönnun þess að efnasambandið bætir vinnslu fitusýra með oxun í stað þess að breyta bara genatjáningu án þess að breyta því hvernig frumurnar virka.

Öndunarmælingar og orkueyðsla

Öndunarmælingar í frumum gefa okkur aðra skoðun á því hvernig eldsneyti er notað. Utanfrumuflæðisgreining er aðferð sem notuð er til að mæla hversu mikið súrefni lifandi frumur nota og hversu mikið af koltvísýringi þær framleiða í rauntíma.

Þetta gerir vísindamönnum kleift að finna út öndunarskiptahlutföll og segja muninn á því að brenna kolvetni og fitu. Þessar ráðstafanir er hægt að gera á ýmsa mismunandi vegu, svo sem með því að bæta við ákveðnum efnaskiptahemlum sem aðskilja mismunandi hluta frumuöndunar. Frumur sem gefnar eru 5 amínó 1mq peptíð inndælingu hafa hærri grunn súrefnisneyslu, sem gefur til kynna meiri efnaskiptavirkni, samkvæmt rannsóknum sem nota þessar aðferðir.Þegar meðhöndlaðar frumur fá fitusýruhvarfefni eykst mikið meira súrefnisneysla þeirra. Þetta þýðir að þeir eru betri í að oxa fitusýrur.

Þessar virkniprófanir sýna að breytingar á sameindastigi af völdum blokkunar á NNMT leiða til breytinga á efnaskiptahegðun.

Samþætting fjöl-Omics gagna

Sífellt fleiri eru mismunandi tegundir sameindagagna notaðar saman í nútíma efnaskiptarannsóknum til að fá heildarmynd af líffræðilegum kerfum. Með því að nota transcriptomics (genatjáningu), proteomics (próteinmagn) og metabolomics (efnaskiptamagn) saman gefur okkur fullkomnari mynd af því hvernig breytingar í umhverfinu hafa áhrif á efnaskipti frumna.

Hver aðferð finnur sinn hluta af því hvernig frumur virka og að setja þær saman sýnir tengsl milli breytinga á sameindastigi og eðlisfræðilegra áhrifa. Margar -omics rannsóknir á NNMT hömlun hafa sýnt breytingar sem gerast á öllum þessum sameindastigum á sama tíma. Tjáning gena sem kóða fyrir fituoxunarensím eykst, próteinin sem kóða fyrir þessi ensím byggjast upp í hærra magni og efnaskiptagreining finnur lægra magn af langri-keðju fitusýrum og hærra magn oxunar milliefna eins og acýlkarnitín. Þetta stöðuga mynstur á sameindastigi er sterk sönnun þess hvernig efnið virkar og hvaða áhrif það hefur.

Það eru staðir í Bandaríkjunum sem og á sviði. Stofnunin var stofnuð árið 2000 á grundvelli lítillar hugmyndar sem frumkvöðlar þeirra höfðu fengið og var sett á laggirnar. Í hundruðum efnaferla gegnir NAD+ lykilhlutverki sem gjaldmiðill í umbrotum frumna. Tengsl þess við NADH (minnkað form) hefur áhrif á mörg lífefnafræðileg ferli sem eru varmafræðilega hagstæð. Það gerir meira en bara að bera rafeindir; það er líka uppspretta merkjaensíma eins og sirtuíns, pólý(ADP-ríbósa) pólýmerasa og hringlaga ADP-ríbósasyntasa. Á alla þessa mismunandi vegu hefur NAD+ stig áhrif á genavirkjun, DNA viðgerð, kalsíumboð og stjórnun efnaskipta.

NNMT lækkun breytir magni NAD+ í líkamanum, sem hefur marga efnaskiptaávinning. Auk þess að kveikja á SIRT1 til að flýta fyrir fitubrennslu, gerir hátt NAD+ gildi það að verkum að ensím í milliefnaskiptum virka betur. Hlutfall NAD+ og NADH hefur áhrif á hversu vel sítrónusýruhringurinn virkar. Þessi hringrás brýtur niður asetýl-CoA sem myndast þegar fitusýrur eru brenndar. Með því að halda NAD+ gildum háum með því að hindra NNMT gæti ferlið við að breyta fitusýrum í ATP virka almennt betur.

Cross-Talk Between metabolic pathways

Efnaskiptaferli virka ekki ein og sér; þeir eru alltaf að tala saman í gegnum sameiginleg milliefni, stjórnsameindir og endurgjöfarkerfi.

Efnið breytir því hvernig hvatberar vinna, sem hefur auka orkuávinning. Þegar hvatberar eru heilbrigðari og hafa meiri oxunargetu mynda þeir færri hvarfgjarnar súrefnistegundir miðað við hversu mikið ATP þeir framleiða. Þetta dregur úr oxunarálagi. Með því að kveikja á framleiðslu hvatbera í gegnum PGC-1 leiðina geta frumur séð um meiri oxunarefnaskipti, ekki bara brennandi fitu.

Sú staðreynd að þessi áhrif eru tengd útskýrir hvers vegna að hindra NNMT hefur kosti sem eru lengra en að missa fitu.

Þegar meðferð stendur yfir í margar vikur geta orðið stærri breytingar, svo sem á uppbyggingu fituvefs, magni hvatbera sem er til staðar og efnaskiptabreytur líkamans. Að skilja þessar breytingar í tíma hjálpar okkur að skilja niðurstöður rannsókna og hugsa um raunverulegan-heimsnotkun fyrir þær. Efnasambandið hefur áhrif sem eiga sér stað með tímanum. Fyrstu breytingarnar sem gerast eru í efnaskiptaflæði. Síðar verða breytingar á vefjasamsetningu og líkamsþyngd. Þetta tímamynstur bendir til þess að langur meðferðartími gæti þurft til að ná sem mestum breytingum á efnaskiptum.