ACTH (4-10) Peptíð

Í bráðum taugaáverkum eins og heilablóðþurrð og heilaáverka geta taugafrumur gengist undir apoptosis vegna þátta eins og súrefnisskorts og blóðþurrðar. Rannsóknir hafa sýnt að ACTH (4-10) getur verulega hamlað taugafrumum sem framkallað er af súrefnisglúkósaskorti (OGD) in vitro frumulíkönum, og verkunarháttur þess tengist því að hækka tjáningu apoptotic próteins Bcl-2 og minnka tjáningu pro apoptotic prótein Bax. Í rottulíkani um miðheilaslagæðastíflu (MCAO) var ACTH (4-10) gefið með inndælingu í hliðarhvolfi. Niðurstöðurnar sýndu að skor á taugakerfi meðferðarhópsins var marktækt lægri en samanburðarhópsins 72 tímum eftir blóðþurrð-endurflæði, og rúmmál infarcts minnkaði um 40%; Meinafræðilegir hlutar sýndu lækkun á frumuddrun hlutfalls CA1 taugafrumna hippocampus í meðferðarhópnum. Þetta gefur til kynna að ACTH (4-10) geti dregið úr taugaskemmdum með því að hamla taugafrumum, sem er hugsanlegt lyfjamarkmið til meðferðar á bráðum taugaskaða.

Taugabólga gegnir mikilvægu hlutverki í tilviki og þróun taugaskemmda og taugahrörnunarsjúkdóma. ACTH (4-10) getur dregið úr magni hvarfgjarnra súrefnistegunda (ROS) í skemmdum taugafrumum og aukið virkni andoxunarensíma eins og súperoxíð dismútasa (SOD) og glútaþíonperoxíðasa; Að hamla samtímis virkjun kjarnaþáttar kappa B (NF - κ B) ferilsins, draga úr losun pro-bólguþátta eins og æxlisdrep alfa (TNF - ) og interleukin-6 (IL-6), og draga úr taugabólguskemmdum. Í músum með Parkinsons-sjúkdómslíkani hefur ACTH (4-10) verndandi áhrif á dópamínvirkar taugafrumur í substantia nigra, sem getur dregið úr hreyfivandamálum. Verkunarháttur þess getur tengst því að draga úr bólgusvörun. Með því að hindra bólgusvörun getur ACTH (4-10) skapað tiltölulega hagstætt örumhverfi fyrir taugafrumum, stuðlað að lifun þeirra og viðgerð.

Eftir tengingu við MC3R/MC4R á yfirborði taugafrumna,ACTH (4-10) Peptíðvirkjar adenýlat sýklasa (AC) - hringlaga adenósín mónófosfat (cAMP) - prótein kínasa A (PKA) boðferil, ýtir undir umritunarþátt CREB fosfórun og stjórnar tjáningu heila-afleiddra taugakerfisþáttar (BDNF). BDNF getur stuðlað að lifun taugafruma, taugamótavöxt og viðhaldið mýkt, gegnt lykilhlutverki í viðgerð á skemmdum taugum. Í músum með Alzheimer-sjúkdómslíkan var ACTH (4-10) sprautað í kviðarhol í 4 vikur í röð. Í gegnum vatnsvölundarhústilraunir kom í ljós að leynd á flótta meðhöndluðu hópamúsanna styttist um 35% og dvalartíminn í fjórðungnum var lengdur um 2 sinnum; Lífefnafræðilegar prófanir sýndu lækkun á útfellingu A í músarheila, lækkun á offosfórunargildum tau próteins og uppstjórnun á tjáningu tau próteins. Þetta gefur til kynna að ACTH (4-10) geti stuðlað að tjáningu BDNF, aukið skilvirkni taugamótunarsendinga, stuðlað að tjáningu taugatruflana, seinkað vitsmunalegri hnignun og veitt nýjar hugmyndir um meðferð taugahrörnunarsjúkdóma.

Synaptic mýkt er undirstaða náms og minnis í taugakerfinu, þar á meðal breytingar á taugamótaflutningsskilvirkni og endurgerð taugamótabygginga. ACTH (4-10) getur haft áhrif á mýkt í taugamótum með því að stjórna tengdum boðleiðum og genatjáningu. Eins og áður hefur komið fram stjórnar það tjáningu BDNF með því að virkja AC cAMP PKA merkjaferlið, stuðla að taugamótavexti og viðhalda mýkt. Að auki hafa rannsóknir komist að því að ACTH (4-10) getur haft áhrif á tjáningu og virkni taugaboðefnaviðtaka, stjórnað enn frekar skilvirkni taugaboðefna og þannig haft veruleg áhrif á mýkt taugakerfis.

Með taugamyndun er átt við ferlið við útbreiðslu taugastofnfrumna, aðgreiningu í nýjar taugafrumur og samþættingu í núverandi tauganet, sem hefur mikla þýðingu í þróun og viðgerð taugakerfisins. ACTH (4-10) getur stuðlað að taugamyndun með því að stjórna tjáningu taugaboðaleiða og vaxtarþátta. Til dæmis getur það stuðlað að aðgreiningu taugafrumna í taugafrumur, aukið fjölda nýmyndaðra taugafrumna og veitt nýja frumuuppsprettu til viðgerðar og starfrænnar enduruppbyggingar taugakerfisins.

Í miðtaugakerfinu gegna örvandi taugaboðefni eins og dópamín og asetýlkólín mikilvægu hlutverki í sendingu taugaboða og stjórnun taugastarfsemi. ACTH (4-10) getur stuðlað að losun þessara örvandi taugaboðefna, en hindrar um leið óhófleg hamlandi áhrif gamma amínósmjörsýru (GABA), bætir merkjaskilvirkni taugarása og eykur þar með vitræna og tilfinningalega stjórnunaraðgerðir. Til dæmis, í dýratilraunum, eftir gjöf ACTH (4-10), jókst magn dópamíns og asetýlkólíns í dýraheilanum og náms- og minnishæfileikar þeirra sem og tilfinningalegt ástand batnaði.

ACTH (4-10) getur einnig stjórnað tjáningu og virkni taugaboðefnaviðtaka, haft áhrif á bindingu taugaboðefna og viðtaka og þar með stjórnað sendingu taugaboða. Til dæmis getur það breytt næmni taugafrumna fyrir taugaboðefnum með því að upp- eða lækka tjáningarstig ákveðinna taugaboðefnaviðtaka, þar með stjórnað örvun og hamlandi jafnvægi taugakerfisins og haft mikilvæg áhrif á viðhald eðlilegrar starfsemi taugakerfisins og tilkomu og þróun sjúkdóma.

Með því að nýta taugavarnar- og taugastjórnunaráhrif ACTH (4-10) er hægt að búa til dýralíkön sem eru nær taugahrörnunarsjúkdómum manna. Til dæmis, með því að gefa dýrameðferðir sem tengjast ACTH (4-10) til að líkja eftir taugaskemmdum og meinafræðilegum breytingum á sjúkdómum eins og Alzheimerssjúkdómi og Parkinsonsveiki, er hægt að útvega skilvirkara líkan til að rannsaka meingerð og meðferðaraðferðir þessara sjúkdóma. Í þessum líkönum er hægt að rannsaka frekar áhrif ACTH (4-10) á framgang sjúkdóms og kanna möguleika þess sem lækningalyf.

Byggt á taugaverndandi og vitsmunalegri virkni ACTH (4-10), er hægt að breyta því efnafræðilega til að þróa peptíðlyf með betri stöðugleika og virkni. Til dæmis, með því að breyta amínósýruleifum ACTH (4-10) með metýleringu, PEGýleringu, lípíðun o.s.frv., er hægt að bæta stöðugleika þess, lengja helmingunartíma þess in vivo og auka miðun þess, sem leysir vandamál þess að náttúruleg peptíð eru auðveldlega vatnsrof af ensímum og hreinsuð fljótt í vivo. Ef N-enda metíónín afACTH (4-10) Peptíðer metýlerað og palmitóýl hópur er tengdur við C-enda, helmingunartími breytta peptíðsins í rottum er lengdur úr 0,5 klukkustundum af náttúrulegu peptíðinu í 3 klukkustundir, og blóð-heilaþröskuldsgengnishraðinn eykst í 65%. Hjá músum með langvarandi streituþunglyndi getur breytt peptíð verulega bætt sykurvatnsvalhlutfallið og stytt óhreyfanleikatíma músa í sundi, án verulegra aukaverkana eins og þyngdartaps og hegðunarfrávika, sem sýnir góða klíníska þýðingarmöguleika.