Kjarnaþáttur íOktreótíð asetatlausner Octreotide Acetate, tilbúna oktapeptíðafleiða með efnafræðilega uppbyggingu sem er fínstillt byggð á náttúrulegu sómatóstatíni. Sameindaformúla þess er C ₅₁ H ₇₀ N ₁₀ O ₁₂ S ₂, með mólmassa um það bil 1019,3 g/mól. Oktreótíð tengir tvær cysteinleifar (Cys ² - Cys ⁷) í gegnum tvísúlfíðtengi, myndar stöðuga hringlaga uppbyggingu sem gefur því sterkari viðtakasækni og lengri helmingunartíma in vivo (u.þ.b. 1,7-2 klst.). Þetta efni er venjulega til í formi inndælingar, þar með talið inndælingar tilbúnar til notkunar sem eru forpakkar í lykjum eða sprautum í styrkleikanum 50 µg/ml, 100 µg/ml, 200 µg/ml, eða 500 µg/ml. Frystþurrkaðir duftsprautur þurfa einnig blöndun með lífeðlisfræðilegu saltvatni eða sérhæfðum leysum fyrir notkun, með algengum forskriftum 0,1 mg, 0,2 mg eða 0,5 mg. Langvirkar samsetningar eins og örkúlur eða lípósóm geta lengt losunartíma lyfja og dregið úr skammtatíðni.
Varan okkar Form
Octreotide Acetate COA
Óbein og bein áhrif Octreotide Acetate á örveru í þörmum og umbrotsefni þess
Octreotide Acetate er tilbúið oktapeptíð hliðstæða sómatóstatíns sem hindrar seytingu ýmissa hormóna í meltingarvegi og brisi með því að líkja eftir lífeðlisfræðilegum áhrifum náttúrulegs sómatóstatíns. Sem almennt notað peptíðlyf í klínískri starfsemi, inndælingarform þess (Oktreótíð asetatlausn) er mikið notað til að meðhöndla sjúkdóma eins og æðastækkun, taugainnkirtlaæxli (eins og krabbameinsheilkenni, VIP æxli) og alvarlegan niðurgang. Á undanförnum árum hefur örvera í þörmum orðið kjarnamiðstöð fyrir umbrot hýsils og ónæmisstjórnun, og verkunarháttur hennar við lyf hefur orðið að heitum rannsóknarreitum. Oktreótíð getur haft veruleg áhrif á samsetningu örveru í þörmum og umbrotsefnum hennar (svo sem stuttar fitusýrur, gallsýrur, lípópólýsykrur osfrv.) með því að stjórna seytingu hormóna í þörmum, breyta örumhverfi þarma og hafa bein áhrif á efnaskiptaferla örvera.
Lyfjafræðilegir eiginleikar og verkunarháttur Octreotide Acetate
Efnafræðileg uppbygging lyfs og sértækni viðtaka
Oktreótíð er oktapeptíðafleiða náttúrulegs sómatóstatíns, sem kemur jafnvægi á helmingunartíma þess með hringlaga uppbyggingu (u.þ.b. 1,5 klst. fyrir inndælingu í bláæð og 2-3 klst. fyrir inndælingu undir húð). Efnafræðileg uppbygging þess inniheldur ónáttúrulegar amínósýrur eins og D-fenýlalanín og L-ornitín, sem eykur verulega bindishækni þess við sómatóstatínviðtakann (SSTR). Það eru fimm undirgerðir SSTR (SSTR1-5) í mannslíkamanum og oktreótíð hefur mun meiri sértækni fyrir SSTR2 og SSTR5 en náttúrulegt sómatóstatín. Þessi eiginleiki gerir það skilvirkara og viðvarandi við að hindra seytingu vaxtarhormóns (GH), glúkagons, insúlíns og peptíða í meltingarvegi.
Kjarna lyfjafræðileg áhrif
Oktreótíð virkjar SSTR, hindrar virkni adenýlatsýklasa og dregur úr innanfrumu cAMP magni og hindrar þar með boðleið hormónseytingar. Meðal klínískra ábendinga þess eru:
Acromegaly: Hindrar óhóflega seytingu GH og dregur úr æxlisrúmmáli;
Taugainnkirtlaæxli: lina krabbameinsheilkenni (roði, niðurgangur), niðurgangur tengdur VIP æxli og glúkagonoma heilkenni;
Regla starfsemi meltingarvegar og briss: dregur úr útkirtlaseytingu brisi, hindrar seytingu magasýru og seinkar magatæmingu.
Efnaskipta- og útskilnaðarleiðir
Oktreótíð skilst aðallega út um nýru (um 30% -40% í upprunalegri mynd), en restin umbrotnar í gegnum lifur. Umbrotsefni þess (eins og deaminated octreotid) halda enn einhverri líffræðilegri virkni, en klínísk þýðing þeirra er takmörkuð. Það er athyglisvert að efnaskiptaferli oktreótíðs getur verið undir áhrifum af örveru í þörmum, sem myndar lokaða lykkju af milliverkunum lyfjaörveru.
Bein áhrif á örveru í þörmum
Beinn aðferð til að hindra bakteríuvöxt
Næringarsamkeppni og efnaskiptahömlun
Oktreótíð takmarkar óbeint bakteríuvöxt með því að hindra seytingu brisensíma og draga úr aðgengi næringarefna (eins og kolvetna og próteina) í þörmum. Til dæmis, hjá sjúklingum með krabbamein eins og heilkenni, getur octreotid lækkað pH í þörmum og hindrað útbreiðslu sjúkdómsvaldandi baktería sem krefjast basísks umhverfis, eins og Clostridium perfringens. Að auki getur oktreótíð hamlað lykilefnaskiptaensímum í örverunni beint, eins og - glúkúrónídasa, og dregið úr framleiðslu eiturefna.
Bakteríudrepandi peptíð eins áhrif
Sumar rannsóknir benda til þess að oktreótíð geti truflað frumuhimnur baktería beint með því að líkja eftir virkni sýklalyfjapeptíða hýsilsins, svo sem varnarþætti. Til dæmis, in vitro tilraunir, var lágmarks hamlandi styrkur (MIC) octreotid gegn Staphylococcus aureus og Escherichia coli 16 μ g/mL og 32 μ g/mL, í sömu röð, og verkunarháttur þess gæti tengst truflun á frumuhimnulípíð tvílaginu.
Hindrun á viðloðun baktería
Oktreótíð getur dregið úr tjáningu viðloðunsameinda (eins og integríns) á yfirborði þekjufrumna í þörmum og dregið úr landnámi sjúkdómsvaldandi baktería (eins og Helicobacter pylori). Í dýralíkönum dró -formeðferð með octreotid verulega úr flutningshraða örveru í þörmum eftir Salmonellusýkingu.
Klínískar vísbendingar: Breytingar á samsetningu örvera
Sjúklingar með taugainnkirtlaæxli
Hóprannsókn á sjúklingum með krabbameinsheilkenni sýndi að eftir 6 mánaða meðferð með octreotidi minnkaði hlutfall Firmicutes og Bacteroidetes í örveru í þörmum (F/B hlutfall) marktækt, á meðan magn bútýratframleiðandi baktería (eins og Roseburia) minnkaði og hlutfallslega mikið magn af bakteríum jókst sem sýkla. Þessi dysbiosis örvera getur tengst minnkaðri hreyfigetu í þörmum af völdum oktreótíðs og breytingum á umbrotum gallsýru.
Sjúklingar með skorpulifur með portháþrýsting
Oktreótíð asetatlausner almennt notað til að stjórna blæðingum frá vélinda- og magaæðabólum. Rannsóknir hafa leitt í ljós að skammtímanotkun oktreótíðs (48 klst.) getur dregið úr fjölbreytileika örvera í þörmum, sem birtist í fækkun Bacteroidetes og aukningu á Proteobacteria, sem gæti tengst blóðþurrð í þörmum af völdum lyfja- og skemmdum á slímhúð.
Sannprófun á dýratilraunum
Í offitu múslíkani dró octreotide inngrip marktækt úr gnægð Akkermansia muciniphila (músín niðurbrotsbaktería sem er jákvætt tengd efnaskiptaheilbrigði) í þörmum, en aukið hlutfall lípópólýsykru (LPS) sem framleiða bakteríur eins og Desulfovibrio. Þessar breytingar eru í samræmi við hvernig oktreótíð hamlar slímseytingu og hægir á hreyfanleika þarma.
Óbein áhrif á umbrotsefni örveru í þörmum
Efnaskiptastjórnun á stuttum keðju fitusýrum (SCFA)
Vélbúnaður til að draga úr SCFA kynslóð
SCFAs (eins og ediksýra, própíónsýra og smjörsýra) eru helstu afurðir fæðutrefja sem gerjast með örveru í þörmum, með bólgueyðandi virkni, ónæmisstjórnun og viðhalda heilleika þarmahindrana. Oktreótíð hamlar myndun SCFA með eftirfarandi leiðum:
Hömlun á gerjunargetu örvera: Oktreótíð dregur úr seytingu brisensíma, dregur úr aðgengi gerjanlegra kolvetna (eins og sterkju og sellulósa) í þörmum og takmarkar beint hvarfefnisframboð fyrir SCFA framleiðslu örverusamfélagsins.
Breyting á samsetningu örvera: Oktreótíð af völdum minnkunar á bútýratframleiðandi bakteríum (eins og Faecalibacterium prausnitzii) leiðir til minnkunar á bútýratframleiðslu. Hjá sjúklingum með carcinoid heilkenni minnkaði styrkur saursmjörsýru um 30% -40% eftir 6 mánaða meðferð með octreotid.
Hindrun á niðurbroti músíns: Fækkun músín niðurbrotsbaktería eins og Akkermansia muciniphila dregur úr nýtingarvirkni hýsilsúms sem staðgengils kolefnisgjafa, og hindrar myndun SCFA enn frekar.
Klínísk þýðing minnkaðs SCFA
SCFA skortur tengist ýmsum sjúkdómum, þar á meðal:
Skemmdir í þörmum: Smjörsýra er aðalorkugjafi ristilþekjufrumna og minnkun hennar getur leitt til minnkaðrar tjáningar tight junction próteina (eins og Occludin og ZO-1), sem eykur gegndræpi í þörmum.
Versnuð bólgusvörun: SCFA hindrar NF - κ B boðferilinn með því að virkja G prótein tengda viðtakann (GPR41/43), sem getur ýtt undir LPS framkallaða almenna bólgusvörun.
Efnaskiptasjúkdómar: Própíónsýra getur stjórnað matarlyst í gegnum heilarás þarma og minnkun hennar getur aukið einkenni frá meltingarvegi af völdum oktreótíðs, svo sem uppþemba og snemma mettun.
Umbrotsstjórnun gallsýru (BA).
Vélbúnaður BA hringrásarbreytingar
Gallsýrur eru lokaafurðir umbrots kólesteróls, sem er breytt af örverum í þörmum til að mynda efri gallsýrur eins og deoxýkólínsýru og litókólsýru. Oktreótíð hefur áhrif á efnaskipti BA með eftirfarandi leiðum:
Hömlun á seytingu galls: Oktreótíð hamlar seytingu cholecystokinins (CCK), dregur úr tæmingu gallblöðru og leiðir til lækkunar á styrk frumgalsýra (eins og kólínsýru og chenódeoxýkólínsýru) í þörmum.
Breyting á virkni gallsýruefnaskiptaensíma í örverunni: Oktreótíð getur dregið úr tjáningu á 7 - dehýdroxýlasa (sem ber ábyrgð á að umbreyta aðal gallsýrum í afleiddar gallsýrur) í þörmum og minnkar framleiðslu deoxýkólínsýru. Í dýratilraunum minnkaði oktreótíðíhlutun hlutfall aukagalsýra í saur úr 60% í 35%.
Virkjun farnesól X viðtaka (FXR): Aðal gallsýrur (eins og gallsýrur) eru náttúrulegar bindlar FXR og minnkun þeirra getur hindrað myndun gallsýru í lifur í gegnum FXR-FGF15/19 ásinn og myndað neikvæða endurgjöf.
Klínískt mikilvægi BA efnaskiptabreytinga
BA efnaskiptasjúkdómar tengjast eftirfarandi sjúkdómum:
Fituupptökuröskun: Gallsýruskortur leiðir til ófullnægjandi fitufleyti sem getur aukið niðurgang og vannæringu af völdum oktreótíðs.
Aukin hætta á lifrarskaða: Afleiddar gallsýrur (eins og deoxýkólínsýra) hafa frumueiturhrif og minnkun þeirra getur dregið úr hættu á-afleiddri lifrarfrumufrumumyndun af gallsýru; En uppsöfnun frumgalsýra getur stuðlað að lifrartrefjun með FXR virkjun.
Versnuð dysbiosis í örveru: BA er mikilvæg boðsameind sem stjórnar samsetningu örverunnar og hlutfallslegar breytingar hennar geta enn frekar ýtt undir útþenslu tækifærissýkla (eins og Enterobacteriaceae).
Lipopolysaccharide (LPS) og bólgustjórnun
Vélbúnaður aukinnar LPS framleiðslu
LPS er aðalþátturinn í frumuvegg Gram neikvæðra baktería og losun þess út í blóðrásina getur kallað fram kerfisbundin bólgusvörun. Oktreótíð getur aukið LPS gildi með eftirfarandi leiðum:
Skemmdir í þörmum: Oktreótíð hindrar slímseytingu og framleiðslu SCFA, veikir líkamlega hindrun (eins og slímlag) og efnahindrun (eins og örverueyðandi peptíð) í þörmum og stuðlar að flutningi LPS.
Örverusjúkdómur: Hlutfallslegt magn LPS-framleiðandi baktería (eins og Enterobacteriaceae og Bacteroidetes) af völdum octreotid eykst, sem eykur beint LPS framleiðslu. Hjá sjúklingum með skorpulifur eykur meðferð með octreotid styrk LPS í blóði um 20% -30%.
Ónæmisbæling: Oktreótíð veikir getu hýsilsins til að hreinsa LPS með því að hindra tjáningu á Toll like viðtaka 4 (TLR4), sem myndar vítahring „hár LPS, lág úthreinsun“.
Klínískt mikilvægi aukinnar LPS
Hækkuð magn LPS tengist eftirfarandi fylgikvillum:
Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS): Hjá sjúklingum með taugainnkirtlaæxli,octreotide asetat lausnframkölluð LPS flutningur getur aukið einkenni eins og roða og niðurgang.
Insúlínviðnám: LPS truflar flutning insúlínmerkja með því að virkja IKK /NF - κ B ferlið, sem getur að hluta unnið gegn blóðsykurslækkandi áhrifum oktreótíðs (þó að octreotid sjálft stýri ekki beint blóðsykri).
Lifrarskaðar: LPS-TLR4-ásinn virkjar Kupffer-frumur, losar um-bólguþætti eins og TNF - og IL-6, sem flýtir fyrir lifrartrefjunarferli.
maq per Qat: octreotide asetat lausn, Kína octreotide asetat lausn framleiðendur, birgjar
