Icatibant peptíðer tilbúið, mjög sértækur bradykinin B₂ viðtakablokki. Amínósýruröð þess sýnir mikla samsvörun við innrænt bradykinin. Það virkar með samkeppnisbindingu við virka stað B₂ viðtaka á yfirborði markfrumna og hindrar þar með bindingu bradykinins. Athyglisvert er að eftir bindingu virkjar það ekki niðurstreymis G prótein-tengda boðleiðina. Þar af leiðandi hindrar það líffræðileg áhrif sem miðlað er af bradykiníni, svo sem æðavíkkun, aukið gegndræpi í æðum og losun bólgumiðla. Að lokum hindrar þessi vélbúnaður hlaup bólguferla sem knúin eru áfram af bradykiníni.
Sem mjög sértækur bradykinin B₂ viðtaka mótlyf, getur það sérstaklega beint og bundist B2 viðtökum á yfirborði markfrumna (eins og æðaþelsfrumum og sléttum vöðvafrumum), sem keppir við bindingarferli innræns bradykinins við viðtaka þess. Þar sem lyfið skortir örvandi virkni eftir að það bindist B₂ viðtakanum getur það ekki komið af stað síðari bólgutengda-boðaflutningi og hindrar þannig í raun bradykinin-miðlaða óhóflega bólgusvörunarferil. Þetta gerir það að mikilvægu lækningaefni fyrir sjúkdóma sem einkennast af óeðlilegri virkjun á bradykinin ferli, svo sem arfgengum ofsabjúg.
Vöruformið okkar
Icatibant COA
Icatibant hindrar bradykinin miðlaða bólgusvörun
Icatibant peptíðer tilbúið hannað peptíð viðtaka mótlyf. Sameindabygging þess er sérstaklega breytt og amínósýruröð hennar sýnir mikla samsvörun við innrænt bradykinin, sérstaklega D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D{{1}0}Dic{{9}0}TicArg Þessi burðarvirka samsvörun gefur því staðbundna sköpulag svipað og bradykinin, sem gerir það kleift að passa nákvæmlega við virka bindisstað bradykinin B₂ viðtakans. Þetta er kjarninn fyrir uppbyggingu samkeppnisstöðu þess. Í samanburði við náttúrulegt bradykinin sýnir Icatibant, eftir gervibreytingar, verulega aukinn sameindastöðugleika, sem gerir það minna viðkvæmt fyrir hröðu niðurbroti af völdum innrænna peptíðasa. Þetta gerir það kleift að viðhalda áhrifaríkum styrk í líkamanum í langan tíma og hefur þannig viðvarandi mótefnaáhrif.
Kjarna sameindaverkunarrökfræði þess er ekki að trufla uppbyggingu B₂ viðtakans beint, heldur að hernema virka bindisstað viðtakans með samkeppnisbindingu. Þetta ferli hindrar bindingu innræns bradykiníns við viðtakann og hindrar síðari bradykinin-miðlaða bólguboð.
(II) Mikil sérhæfni og miðun viðtakabindingar
Það sýnir mikla bindisérhæfni gagnvart bradykinínviðtökum. Það miðar fyrst og fremst á og verkar á B₂ viðtakann, en sýnir ekki marktæka bindivirkni við B₁ viðtakann, annan mikilvægan viðtaka í bradykinin fjölskyldunni. Þar af leiðandi truflar það ekki lífeðlisfræðilega virkni sem miðlað er af B1 viðtakanum.
Frá sjónarhóli sameindasækni er bindifasti Icatibant við B₂ viðtaka verulega lægri en innrænt bradykinín. Þetta gefur til kynna að bindingargeta þess við B₂ viðtakann sé mun betri en bradykinín. Jafnvel í aðstæðum þar sem styrkur innræns bradýkíníns er hækkaður getur það helst bundist B2 viðtakanum og í raun tekið upp virka staði hans.
Ennfremur dreifist B2 viðtakar víða á yfirborði ýmissa markfrumna sem taka þátt í bólguviðbrögðum, svo sem æðaþelsfrumum, sléttum vöðvafrumum og ónæmisfrumum. Icatibant getur sérstaklega þekkt og tengst þessum B₂ viðtaka á yfirborði markfrumna án þess að hafa ósértæk áhrif á óviðkomandi frumur. Þetta eykur enn frekar nákvæmni þess og dregur úr hugsanlegum truflunum frá ósértækum aðgerðum.
(III) Sérstök hindrun á merkjaleiðum niðurstreymis
Eftir að innrænt bradýkínín binst B₂ viðtakanum kveikir það á sköpulagsbreytingu á viðtakanum og virkjar í kjölfarið niðurstreymis G prótein-tengdar boðleiðir. Nánar tiltekið felur þessi virkjun í sér lykilmerkjasameindir eins og fosfólípasa C (PLC) og adenýlsýklasa (AC).
Við virkjun stuðlar PLC að myndun inositol trisphosphate (IP3) og diacylglycerol (DAG). IP3 getur framkallað losun kalsíumjóna úr innanfrumubirgðum en DAG virkjar próteinkínasa C (PKC) og miðlar þar með bólgutengdum líffræðilegum áhrifum eins og losun bólgumiðla og breytingar á gegndræpi æða. Þegar AC er virkjað stjórnar það innanfrumu hringlaga adenósínmónófosfat (cAMP) styrk, sem hefur áhrif á virkjun og fjölgun ónæmisfrumna og magnar upp bólgufallið.
Ólíkt bradykiníni, þegar þetta lyf binst B₂ viðtakanum, tekur það aðeins virkan stað viðtakans án þess að framkalla þá sköpulagsbreytingu sem þarf til að koma af stað merkjaflutningi.
Þar af leiðandi tekst það ekki að virkja niðurstreymis G prótein-tengdar boðleiðir eða lykilmerkjasameindir eins og PLC og AC. Þetta hefur í för með sér algjöra blokkun á bólgu-tengdum merkjafalli sem tengist niðurstreymi, og hindrar þar með bradykinin-miðlaða bólgufallið við upptök þess og kemur í veg fyrir frekari framgang og mögnun bólgusvörunar.
Binding þess við B₂ viðtakann er ó-samgild, byggir fyrst og fremst á millisameindakrafta eins og vetnistengi og vatnsfælna víxlverkun. Þessi tegund bindingar einkennist af skjótum afturkræfum.
Semicatibant peptíðumbrotnar smám saman og hreinsar úr líkamanum, tengsl þess við B₂ viðtaka losnar. Þegar B₂ viðtakinn hefur verið sundurgreindur snýr hann fljótt aftur í upprunalegt form, endurheimtir getu sína til að binda innrænt bradykinin og endurheimtir eðlilega lífeðlisfræðilega stjórnunarstarfsemi. Frá lyfjahvarfafræðilegu sjónarhorni skilst þetta fyrst og fremst út um nýrun, hefur stuttan-helmingunartíma í líkamanum og hreinsar hratt út, sem kemur í veg fyrir langtíma-uppsöfnun.
Þessi hraðvirki og afturkræfa verkunarmáti tryggir ekki aðeins tímanleika áhrifa icatibant, sem gerir kleift að hindra skjóta bólgu-tengd boð, heldur er það sem mikilvægara er, hann forðast langvarandi truflun á eðlilegri lífeðlisfræðilegri stjórnunarstarfsemi líkamans. Eftir umbrot lyfja getur líkaminn fljótt endurheimt eðlilega lífeðlisfræðilega starfsemi sem miðlað er af bradykinin B₂ viðtakanum, svo sem stjórnun á æðatóni og staðbundinni ónæmisvörn. Þetta eykur verulega öryggi lyfsins og dregur úr hættu á aukaverkunum, svo sem lífeðlisfræðilegri truflun, sem getur stafað af langtímanotkun.
Könnun á Icatibant í iktsýki
Iktsýki (RA), sem algengur langvinnur sjálfsofnæmisbólgusjúkdómur í klínískri starfsemi, einkennist af langvarandi og endurteknu ferli. Langtíma-framvinda þess getur leitt til aflögunar á liðum og starfsemismissi, sem hefur alvarleg áhrif á lífsgæði sjúklinga. Helstu meinafræðilegir eiginleikar þessa sjúkdóms eru nátengdir óeðlilegri virkjun bradykinin ferilsins. Klínísk könnun á því í þessu samhengi snýst einmitt um þetta kjarnakerfi og má sérstaklega skipta í eftirfarandi þætti:
Byggt á meinafræðilegum einkennum óeðlilegrar bradykinínferilsvirkjunar í iktsýki, hefur Icatibant, sem nýtir sér mjög sértæka B₂ viðtaka mótefnaáhrif sín, komið fram sem hugsanlegt lækningaefni fyrir þennan sjúkdóm. Kjarni verkunarmáta þess er í nánu samræmi við sameindaeiginleika þess og meinafræðilega verkunarhátt RA. Sem tilbúið hannað peptíðmótlyf deilir það mjög einsleitri sameindabyggingu með bradykiníni. Þetta gerir það kleift að bindast B₂ viðtökum á yfirborði liðfrumna og ónæmisfrumna helst og taka virka bindistaði viðtakans í samkeppni. Þessi aðgerð kemur í veg fyrir að innrænt bradykinin bindist B₂ viðtakanum og hindrar þar með bradykinin-miðlaða bólguboð við uppruna þess.
Ólíkt bradykiníni, þegar Icatibant binst B₂ viðtakanum, tekur það aðeins virka staðinn án þess að framkalla þá sköpulagsbreytingu sem nauðsynleg er til að koma af stað merkjaflutningi. Þar af leiðandi tekst það ekki að virkja helstu boðefnaensím á eftirleiðis eins og PLC og AC, og veldur ekki losun -bólgueyðandi frumuefna eða óeðlilega aukningu á gegndræpi æða. Þessi tiltekna blokkunaráhrif hamla beinlínis mögnun staðbundins bólgufalls í liðum, dregur úr bólgubjúg og bólguíferð í liðvef og dregur þar með úr klínískum grunneinkennum hjá iktsýkisjúklingum, svo sem liðverkjum, bólgum og takmarkaðri hreyfigetu.
Ennfremur einkennist binding Icatibant við B₂ viðtakann af skjótum afturkræfum. Það skilst fyrst og fremst út hratt um nýrun, hefur stuttan-helmingunartíma í líkamanum og safnast ekki upp til langs-tíma í liðum eða almennt. Þessi eiginleiki hjálpar til við að koma í veg fyrir truflun á eðlilegri lífeðlisfræðilegri stjórnunarstarfsemi (svo sem stjórnun æðatóns og staðbundin ónæmisvörn) við langtíma notkun, og veitir þar með öryggi fyrir hugsanlega notkun þess í langtíma viðbótarmeðferð við iktsýki.
Eins og er, beinast rannsóknir á því fyrir iktsýki (RA) fyrst og fremst að forklínískum og fyrstu klínískum rannsóknastigum. Bráðabirgðaniðurstöður úr þessum rannsóknum hafa gefið fyrstu vísbendingar sem styðja virkni þess og öryggi við inngrip í iktsýki.
Í forklínískum rannsóknum hefur staðfesting með iktsýkisdýralíkönum sýnt að í kjölfar þessarar lyfjainngrips lækkar staðbundið magn bradykíníns í liðum líkandýra marktækt, tjáning -bólgueyðandi cýtókína minnkar verulega, liðbólgubjúgur er á áhrifaríkan hátt létt og liðvefjaskemmdir sýna að vissu marki bata.
Í fyrstu klínískum rannsóknum, litlir hópar RA sjúklinga sem fenguIcatibant peptíðsem viðbótarmeðferð sýndi verulega lækkun á liðverkjum og bólgustigum, ásamt mismiklum framförum á bólgumerkjum (eins og hraða útfellingar rauðkorna og C-viðbragðsprótein). Sérstaklega komu engar marktækar alvarlegar aukaverkanir fram, sem gefur til kynna hagstæð öryggissnið.
maq per Qat: icatibant peptíð, Kína icatibant peptíð framleiðendur, birgjar
